Genes Homeobox y Cáncer

Los genes homeobox tienen una secuencia en común de 183 nucleótidos que codifican para proteínas nucleares especificas que actúan como factores de transcripción. También codifican para el dominio amino acido 61, que es el homeodominio responsable para el reconocimiento y unión de secuencias especificas de DNA. La especificidad de esta unión permite que las homeoproteínas se activen o inhiban la expresión para lo sitios de unión de genes corriente abajo del promotor.

Recientemente la identificación de defectos somáticos o congénitos que están involucrados en las mutaciones en los estos genes ha incrementado el interés de estos genes. [1]

Genes Homeobox células normales y malignas

Muchas indicaciones sugieren el involucramiento de esta familia de genes en procesos biológicos cruciales de células eucariotas adultas tales como el control de la identidad celular, el crecimiento celular y diferenciación de célula a célula al igual que las interacciones extracelulares.^[1]

Genes Hox en tumores sólidos

Los órganos humanos normales adultos como riñón, colon y pulmón presentan una expresión global de patrones de todo el trabajo de los genes Hox típicos de cada órgano.^[2]

Muchas diferencias en la expresión de los genes Hox son detectables en carcinomas renales como también en riñones humanos normales.^[3]

En los tumores primarios en el riñón los genes Hox pueden ser apagados tales como (HOXB5, HOXB9) o puede ser (HOXC11) o pueden mostrar diferentes tamaños de transcriptos si es comparado con la expresión de riñones normales. Estos descubrimientos han permitido postular una asociación entre los expresión de genes Hox alterados y el cáncer de riñón.

Por otro lado se ha detectado una baja expresión de algunos genes Hox tales como (HOXA9, HOXB7 y HOXD11) en cáncer de colon primario como también en lesiones en el pulmón originados de tumores colorectales, suportando la hipótesis de la implicación de homeoproteinas en la evolución del cáncer de colon.^[4]

En el mismo modelo tumoral, se ha encontrado que los genes Hox podría ejercer una función especifica por cada órgano que permite actuar como una prueba molecular que localiza los tumores primarios cuando se trata con metástasis de origen desconocido. Para encontrar el rol biológico de los genes Hox en la oncogénesis se ha probado la expresión de todo el trabajo de los genes Hox en pequeñas células humanas de cáncer de pulmón (SCLC) principalmente por que este tipo de tumor se origina de derivados de la cresta neural.

La inactivación de múltiples genes Hox dentro de la red Hox que correlaciona la progresión de SCLC mas que los cambios en la expresión de genes Hox específicos. Sin embargo en las pequeñas células metastaticas humanas de cáncer de pulmón, la expresión de los genes Hox aparece esta unido con los estados de la progresión del tumor al igual que tipo histológico.^[5]

Muchas propiedades potenciales de los genes Hox puede ser deducido de estos datos: primero la asociación de la expresión de los genes Hox con la heterogeneidad tumoral clonal fuertemente sugiere el involucramiento de estos genes en la oncogénesis, en particular con los estadios tardíos de la progresión tumoral, segundo una directa asociación de los genes Hox con moléculas morfogenéticas, tercero la posible interacción entre la red de los genes Hox y la cascada de señalización ras, cuarto una interacción entre el sistema Hox y citoquinesis y factores de crecimiento, quinto una posible interacción entre la red Hox y la ruta p53 por ultimo la función del sistema HOX como decodificador para señales externas para el establecimiento de la identidad celular.

Algunos genes homeobox y cáncer

En algunas glándulas mamarias los transcriptos de HoxC6 se activan durante la pubertad y la madurez, empieza a silenciarse durante el embarazo, probablemente por que la regulación negativa de hormonas esteroides.^[6]

En el mismo gen HoxC6 es inactivo en adenocarcinomas mamarios. En contraste, HoxA1, silenciamiento en glándulas mamarias normales, empieza activarse en la presencia de canceres de mama en ratones y humanos.

Recientemente, la transducción del HOXB7 ha mostrado que induce la expresión de bFGF la expresión y altera las características de crecimiento de las células de cáncer de mama.^[7]

Por ejemplo HOXB8 ha mostrado la reacción con los genes oncosupresor envueltos en cáncer colorrectal. HOXB6, HOXB8, HOXC8, y HOXC9 son expresados en varios estados de la evolución del cáncer de colon.^[8]

Esta interacción entre los genes Hox los factores de crecimiento, citoquinesis y la adhesión de moléculas aparece ser particularmente evidente en este nodo de la red Hox. Por ejemplo HoxC8 aparece en el control de la vía de la diferenciación del condrocito conjunto a otras homeoproteinas.

Los genes Hox pueden estar involucrados en desordenes humanos del cartílago en el osteosarcoma humano, la expresión de HOXC6 aparece por ser diferencialmente regulado por miembros de súper familia TGF-b.^[9]

La regulación de la expresion de HOXC6, HOXD1 y HOXD8 en las células del neuroblastoma humano, químicamente inducido a la diferenciación es asociado con la maduración del fenotipo neuronal.^[10] La expresión del gen humano HOXD10 esta alterado en el carcinoma endometrial y varia con el grado histológico de diferenciación

Referencias

1. ↑ Cillo, C. (1994–1995). HOX genes in human cancers. Invasion Metastasis 14, 38–49.
2. ↑ Cillo, C. (1994–1995). HOX genes in human cancers. Invasion Metastasis 14, 38–49.
3. ↑ Cillo, C., Barba, P., Freschi, G., Bucciarelli, G., Magli, M. C., and Boncinelli, E. (1992). HOX gene expression in normal and neoplastic human kidney. Int. J. Cancer 51, 892–897.
4. ↑ De Vita, G., Barba, P., Odartchenko, N., Givel, J. C., Freschi, G., Bucciarelli, G., Magli, M. C., Boncinelli, E., and Cillo, C. (1993). Expression of homeobox-containing genes in primary and metastatic colorectal cancer. Eur. J. Cancer 6, 887–893
5. ↑ Tiberio, C., Barba, P., Magli, M. C., Arvelo, F., Le Chevalier, T., Poupon, M. F., and Cillo, C. (1994). HOX gene expression in human small-cell lung cancers xenografted into nude mice. Int. J. Cancer 58, 608–615.
6. ↑ Chariot, A., Moreau, L., Senterre, G., Sobel, M. E., and Castronovo, V. (1995). Retinoic acid induces three newly cloned HOXA1 transcripts in MCF7 breast cancer cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 215, 713–720.
7. ↑ Care`, A., Silvani, A., Meccia, E., Mattia, G., Peschle, C., and Colombo, M. P. (1998). Transduction of the SkBr3 breast carcinoma cell line with the HOXB7 gene induces bFGF expression, increases cell proliferation and reduces growth factor dependence. Oncogene 16, 3285–3289.
8. ↑ Vider, B. Z., Zimber, A., Hirsch, D., Estlein, D., Chastre, E., Prevot, S., Gespach, C., Yaniv, A., and Gazit, A. (1997). Human colorectal carcinogenesis is associated with deregulation of homeobox gene expression. Biochem. Biophys. Res. Commun. 232, 742–748.
9. ↑ Kloen, P., Visker, M. H., Olijve, W., van Zoelen, E. J., and Boersma, C. J. (1997). Cell-type specific modulation of Hox gene expression by members of the TGF-beta superfamily: A comparison between human osteosarcoma and neuroblastoma cell lines. Biochem. Biophys. Res. Commun. 233, 365–369
10. ↑ Manoar, C. F., Salwen, H. R., Furtado, M. R., and Cohn, S. L. (1966). Up-regulation of HOX C6, HOX D1, and HOX D8 homeobox gene expression in human neuroblastoma cells followin chemical induction of differentiation. Tumour Biol. 17, 34–47.

Enlaces externos

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