Síndrome de Werner

Descripción y características clínicas.

Síndrome de Werner es una muy extraña patología genética autosómica recesiva. Que se caracteriza por un envejecimiento acelerado. Las características clínicas incluyen pérdida de cabello, cataratas bilaterales, diabetes mellitus tipo 2, osteoporosis, diversos tipo de aterosclerosis e hipogonadismo. En la piel se presentan ulceraciones en zonas de roce, especialmente en maleolos y pérdida de la grasa subcutánea. Los individuos con síndrome de Werner presentan un elevado riesgo de padecer cáncer, especialmente sarcomas. La edad promedio de fallecimiento de los afectados es entre los 46 a 48 años.

Bases genéticas

Este síndrome es heredado mediante el patrón de herencia autosómico recesivo. Las manifestaciones clínicas no se presentan hasta los treinta años, y generalmente se detecta cáncer entre los 25 -65 años. El gen WRN se encuentra ubicado en el brazo corto del cromosoma 8 (8p12). En individuos sanos el gen WRN tiene 35 exones y codifica para una proteína de 1432 aminoácidos. Este gen tiene dos sitios promotores de la transcripción, en los cuales no se incluyen las típicas cajas TATA ni CAAT. Todos lo afectados con WS llevan dos copias (materna y paterna) de una secuencia nonsence, framefshift, inserciones o deleciones que generan proteínas truncadas. En general, se han encontrado múltiples mutaciones en este gen las que superan las 50 sustituciones, adiciones o deleciones. Estas proteínas mutantes carecen de secuencia de localización nuclear, lo que les impide poder trasladarse al núcleo.

La proteína codificada por el gen WRN es la RecQl2, diversos estudios concluyen que la secuencia de la proteína presenta en su extremo amino un dominio exonucleasa, entre los aminoácidos 569 a 859 el dominio helicasa y en su extremo –COOH la secuencia de localización nuclear. La RecQl2 presenta interacciones físicas y funcionales con varias proteínas que participan en la replicación, reparación y recombinación del DNA. Estas proteínas son la DNA polimerasa δ, antígenos de proliferación celular, proteínas replicación A, 5’flap endonucleasa, topoisomerasa I y II, p53 y Proteínas del complejo Ku. El dominio helicasa de la proteína de WRN hidroliza ATP para desenrollar en sentido 3’→ 5’. Puede desenrollar DNA helicoidal, parciales dobletes de DNA/DNA y DNA/RNA, también es eficiente en DNA tetra helicoidal y tripletes de DNA. WRNp es exonucleasa en sentido 3’→ 5’, aunque también puede funcionar en sentido 5’→3’. Esta característica de nucleasa es la que diferencia a WRNp de otras helicasas de la familia Rec.

A continuación se detalla la función de proteínas que se asocian a WRNp y los efectos que tiene sobre estas la formación de complejos proteicos.

Proteína	Función	Efectos de asociación con WRNp
DNA polimerasa δ	involucrada en la reparación y replicación	WRNp incrementa la velocidad de síntesis de DNA por la pol δ y permite a pol δ replicar el templado de DNA
PCNA	Soporta para la replicación y reparación del DNA	desconocidos
RPA	Unión a la hebra en la replicación, reparación y recombinación	Estimula la actuación de WRNp en zonas teloméricas
FEN -1 nucleasa	Procesa fragmentos de okasaki; reparación por escisión; unión no homologa del DNA	WRN aumenta la actividad de FEN-1
Antígeno Ku	Asociado a DNA PKcs repara de roturas doble hebras	Ku aumenta la actividad del dominio exonucleasa de WRNp
DNA PKcs	Asociado a Ku repara de roturas doble hebras	DNA PKcs fosforila a WRNp e inhibe los dominios helicasa y exonucleasa
P53	proteína supresora de tumores; factor de transcripción	p53 inhibe la actividad exonucleasa de WRNp
WHIP	Desconocida	Desconocida

En fibroblastos con SW se mantienen niveles normales de p53, pero en sobreexpresión de WRNp incrementa la concentración de p53 y produce apoptosis. Las intrincadas asociaciones de WRNp con diversas proteínas, que toman parte en más de una vía metabólica y el complejo fenotipo de los afectados por el síndrome definen el rol de WRNp en la asociación físico funcional con estas proteínas.

Fisiopatología

Entre los defectos que se han identificado en cultivos de células somáticas derivadas de individuos con SW, se incluyen muchos defectos que afectan del ciclo proliferativo y que serían responsables del fenotipo envejecido. Entre los que encontramos: el genoma de células de afectados es altamente inestable con aumento de aberraciones cromosómicas y deleciones espontáneas de DNA; sus células son incapaces de reparar óptimamente el DNA con ruptura de doble hebra; la longitud de los telómeros disminuye rápidamente en estas células, especialmente en fibroblastos; y se ha detectado deficiencias en la replicación del DNA. En células normales en cada división celular los telómeros se acortan, por lo que se postula como una explicación del envejecimiento, pero por mecanismo aún no claros en SW, los fibroblastos de la piel en cada división aceleran el acortamiento de los telómeros, disminuyendo e incluso cesando con la actividad replicativa de los fibroblastos. También se presenta en cultivos de fibroblastos y linfocitos un decrecimiento en las estructuras, pero no en su número, presumiblemente por las numerosas aberraciones cromosómicas, resultado de la falla en la proteína WRNp. Estudios recientes identifican en zonas de ulceraciones calcificación espontánea en fibroblastos. Aún no se conoce por completo como la falla en WRNp afecta al fenotipo, pero ya se están dando luces claras en al menos los fibroblastos y linfocitos. Por último, por un mecanismo en el que estaría implicado p53, los afectados con SW estarían propensos a padecer cáncer, lo que es un fenotipo en 43% de los casos estudiados.

Incidencia

Es muy oscilante y varía según los diferentes países y grados de consanguinidad. En Japón, estudios basados en frecuencias de heterocigotos la incidencia de esta patología muestra una frecuencia entre 1: 20.000 a 1:40.000. La prevalencia en la población norteamericana se estima en 1:200.000.

Diagnóstico

Un método aún no recomendado pero que puede dar indicios de la presencia de la enfermedad es la orina de pacientes, presencia de elevados índices de ácido hialurónico en la orina de los afectados. El diagnóstico clínico se hace por medio de la observación de las características comunes para este síndrome, pero el diagnóstico molecular se hace por medio de un análisis de secuencia del gen WRN detectando la mutación en fases muy tempranas, cuando aparecen las primeras manifestaciones o cuando se conoce de parientes afectados.

Tratamiento

Al no conocer exactamente el mecanismo bioquímico por el cual se produce, no existe por el momento tratamiento curativo de esta enfermedad, y el único tratamiento disponible hoy en día son diversas medidas paliativas, para mejorar la calidad de vida de los enfermos.

Consejo Genético

Para la población occidental el síndrome de Werner no debiera ser una preocupación, al menos que en la familia exista algún pariente con este síndrome o alguno que provenga del norte de Japón. En el remoto caso que se dé alguna de estas condiciones se recomendaría hacer un análisis para mutaciones de WRN. Cada hijo de una pareja, ambos portadores, tendrían un 25% de probabilidad de ser afectados, 50% de ser portador asintomático y 25% de ser sanos y no portadores. El síndrome de Werner se empezara a expresar a partir de la tercera década, es una enfermedad sin cura, por lo que el paciente solo podrá optar a medidas paliativas.

Referencias

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