Síndrome de Gilbert

Síndrome de Gilbert
Bilirrubina
Clasificación y recursos externos
CIE-10	E80.4
CIE-9	277.4
OMIM	143500
DiseasesDB	5218
eMedicine	med/870
MeSH	D005878
Aviso médico

El síndrome de Gilbert es una alteración hereditaria multifactorial asociada a un elevado nivel de bilirrubina (hiperbilirrubinemia no conjugada) en sangre y por lo general no presenta síntomas, aunque una leve ictericia puede aparecer en condiciones de esfuerzo excesivo, estrés, insomnio, cirugías, ayuno, cuando hay infecciones o tras la ingesta de algunos medicamentos como el paracetamol, ya que la concentración de bilirrubina en la sangre aumenta en estas situaciones. El síndrome causa fatiga y depresión.

Causas

El síndrome de Gilbert se produce por la disminución de la capacidad de captación de bilirrubina indirecta o no conjugada por el hepatocito (célula hepática). La bilirrubina surge de la degradación de la hemoglobina de los glóbulos rojos. Éstos al destruirse liberan la hemoglobina que es metabolizada a dos moléculas: el grupo hemo y el grupo globina; el grupo hemo se transforma en biliverdina y ésta en bilirrubina a la cual se le llama "no conjugada" o indirecta. Al pasar por el hígado esta bilirrubina reacciona con ácido glucurónico transformándose en bilirrubina "conjugada" o directa; lo que la hace hidrosoluble y pueda ser excretada en la bilis.

La enzima que conjuga la bilirrubina se llama uridindifosfoglucuronato glucuronosiltransferasa (UGT) y su producción se regula por un promotor que puede tener una mutación que provoca una menor producción de esta enzima. La UGT se encuentra reducida en el Síndrome de Gilbert a un 30 % del valor normal, según análisis de muestras obtenidas por punción-biopsia hepática.

El síndrome de Gilbert se hereda de forma autosómica recesiva. En la mayoria de las poblaciones, el defecto genético se trata de la inserción de un par de bases extras en el promotor (caja TATA) del gen que codifica la enzima UGT localizado en el cromosoma 2, sin presentar mutación en la secuencia de la región codificante.^[1]

Frecuencia

El Síndrome de Gilbert es una enfermedad que afecta entre el 5 y el 10% de algunas poblaciones. Suele aparecer en el adolescente o el adulto joven (generalmente es detectada entre los 20 y 30 años de edad) y se suele diagnosticar cuando se realiza una analítica de sangre rutinaria y aparece un nivel de bilirrubina alto, cuyos valores en estos pacientes oscilan entre 20 mmol/dl y 80 mmol/dl. También se han descubierto diferencias inter e intrapoblacionales, por ejemplo el porcentaje de afectados en la población española es más elevado en personas con ascendencia extremeña y judía. Es uno de los trastornos hereditarios más frecuentes en población sefardí. Es uno de los trastornos hereditarios en población italiana frecuentemente en Campania.

Historia

El síndrome se asocia a la deficiencia en la enzima glucuronosiltransferasa, descrita por primera vez por el gastroenterólogo francés Augustin Nicolas Gilbert y colaboradores en 1901.

Síntomas

El principal síntoma es la aparición de ictericia leve (coloración amarillenta de la piel), principalmente en épocas de mucho estrés, esfuerzo, depresión, enfermedad o mala alimentacion .

Las enzimas defectuosas en el síndrome de Gilbert también afectan a algunas funciones del hígado para la desintoxicación de ciertas sustancias, entre ellas algunos fármacos. Por ejemplo, el síndrome de Gilbert se asocia con diarrea severa y neutropenia en pacientes tratados con irinotecan, el cual es metabolizado por UGT1A1.^[2]

Aunque el paracetamol no es metabolizado por UGT1A1,^[3] sí es metabolizado por una de las otras enzimas también deficientes en algunas personas con el sídrome de Gilbert.^{[4] [5]} Un subconjunto de personas con el síndrome de Gilbert podría tener un riesgo incrementado de toxicidad por paracetamol.^{[5] [6]}

Síntomas difusos

Algunas personas afirman padecer síntomas difusos relacionados con el síndrome de Gilbert,^[7] pero en estudios científicos realizados en adultos^{[8] [9]} no se han encontrado evidencias claras de la existencia de síntomas adversos. Esto ha llevado a cierta discusión sobre si se debería clasificar realmente el síndrome de Gilbert como enfermedad o no.^{[9] [10]}

Si bien en general la afección pasa prácticamente desapercibida (es asintomática), algunas personas han reportado síntomas similares (no se dan todos ellos con igual intensidad ni todos los pacientes, y algunos son más frecuentes que otros), entre los que cabe mencionar los siguientes: vértigo, inestabilidad, cierta torpeza o coordinación defectuosa, fatiga y decaimiento, debilidad generalizada, agotamiento y cansancio, debilidad en las piernas y los hombros, temblores en las manos y en el cuerpo, dolores musculares, mareos cuando no se ha comido (similar a una hipoglucemia), cambios en las uñas, pérdida de peso, entumecimiento general del cuerpo, temperatura corporal por debajo de la normal (35,7 a 36,5 °C), frío intenso, pies y manos fríos, sudores nocturnos, tendencia a la hipotensión, sabor amargo en la boca, lengua blanca, mal aliento al amanecer, sensaciones de vómito (especialmente a la mañana), repugnancia por las comidas muy abundantes, intolerancia a algunas comidas, al alcohol, al chocolate, al azúcar y a las harinas, indigestión crónica, deseo de comer cosas dulces, sed (a veces intensa), aftas bucales, dolor de garganta,dolor de espalda, esofagitis, hinchazón abdominal, flatulencia, heces amarillentas, pulsación en la zona estomacal, reflujo gastroesofágico, eructos frecuentes, dolor abdominal (principalmente en la zona hepática), variando de estreñimiento a diarreas ocasionales, dificultad para orinar, micción frecuente, sensación de estar intoxicado, ojos y piel amarillenta, piel escamosa y seca, palpitaciones del corazón, sensación de ahogo, sensación de presión en la cabeza, glándulas linfáticas hinchadas, comezón o picazón de la piel, ansiedad ocasional, depresión, sensación de tristeza, nerviosismo en ocasiones, irritabilidad, cambios de humor, cierto estupor, desorientación, confusión mental, mente nublada, debilidad intelectual y falta de claridad mental, dificultad en encontrar la palabra adecuada en una conversación, dificultad para concentrarse, pensar, organizarse y tomar decisiones, memoria pobre o escasa (especialmente la de corto alcance), desmotivación, cambios en la letra, sentimiento antisocial, sensación de estar todo el tiempo enfermo, posibilidad de ataques de pánico, tendencia a bostezar, adormecimiento y somnolencia, molestia, picazón y sensación de presión en los ojos, ocasionalmente visión un tanto borrosa, sensibilidad de los ojos a la luz solar, a veces conjuntivitis, ojeras, dolor de cabeza y en las articulaciones, costosa recuperación después de practicar un deporte o hacer un esfuerzo, recuperación más rápida después de una sensación agradable, alteraciones menstruales, disminución de la libido, etc. Debido a que en el higado se produce la eliminacion del exceso de hormonas, algunas mujeres presentan un aumento del vello corporal, como consecuencia de la falta de eliminacion de testosterona. Los síntomas no serían constantes sino que presentarían un tiempo de dos a 3 semanas donde el paciente experimentaría los mismos y luego mejora, para volver a empeorar.

Signos y exámenes

Aunque el Síndrome de Gilbert sea una afección benigna casi siempre, es importante descartar cualquier patología grave y se recomienda hacer análisis de sangre, y solo en ocasiones se llega a la biopsia hepática. Un examen de sangre de bilirrubina indirecta en suero muestra cambios que son indicativos de la enfermedad de Gilbert. Lo más notable es que la bilirrubina total está aumentada, pero la bilirrubina conjugada (también llamada “directa”) está en niveles prácticamente normales. Es poco frecuente que la bilirrubina total supere los 5 mg/dL (el valor normal es hasta 1 mg/dL). Los demás análisis hepáticos como transaminasas (GOT y GPT), fosfatasas alcalinas (FA), gama glutamil transpeptidasa (GGT), albúmina y tiempo de protrombina están dentro de los valores normales. Habitualmente se efectúa, además, un hemograma para descartar una posible hemólisis, enfermedad que se caracteriza por la destrucción masiva de glóbulos rojos, los que al convertirse en bilirrubina, pueden dar signos y síntomas similares al Síndrome de Gilbert. Otra manera de detectar este síndrome es el método de restricción calórica que consiste en realizar un análisis de bilirrubina indirecta y luego someter al paciente a ayuno, para después hacer otro análisis similar. La determinación de bilirrubina sérica antes y después del ayuno muestra un incremento de 2 a 3 veces en los valores absolutos en pacientes con Síndrome de Gilbert versus pacientes normales o inclusive pacientes con enfermedades hemolíticas en los cuales el incremento es levemente superior a los controles normales.

Tratamiento

Por lo general, no se necesita tratamiento y la atención debe centrarse en la condición subyacente que produce la ictericia.

Medicamentos

Si bien no existen medicamentos específicos para esta afección, algunos pueden aliviar la sintomatología. Entre ellos se cuentan:

• El Biletan enzimatico normalizador polienzimatico de las funciones digestivas, protector de la actividad hepatica y corrector del meteorismo instestinal y de sus sintomas. antitoxico metabolico celular.
• El fenobarbital y otros inductores enzimáticos, como el zixorin, del sistema del bilirrubina-UGT normalizan el nivel de bilirrubina en el plasma sanguíneo en los pacientes con síndrome de Gilbert. Pero estos medicamentos sólo actúan en el 20 % de todos los pacientes de esta afección.
• El Livatone y el Livatone Plus son una combinación de varias hierbas que actúan como desintoxicantes del hígado. Dos tabletas diarias ayudan a mejorar significativamente el nivel de energía que dispone el organismo.
• El glutatión es el antioxidante más poderoso y protector del hígado y ayuda a eliminar toxinas y diversas sustancias químicas. El glutatión es una proteína pequeña, formada por tres aminoácidos: cisteína, ácido glutámico y glicina. En los alimentos, el glutatión se encuentra en las frutas y verduras frescas y congeladas, en el pescado y en la carne. Los espárragos y las nueces son alimentos especialmente ricos en glutatión.
• La yerba de San Juan actúa favorablemente, especialmente en la reducción de la coloración amarillenta de la piel. Es importante para que haga efecto, que se combine este medicamento con la exposición al sol diariamente. No es aconsejado en pacientes con sida ya que interactúa con medicamentos para dicha afección, ni en pacientes que tomen medicamentos para la migraña como el Almogran.
• El cardo lechero, cardo mariano, silimarina o milk thistle (Silybum marianum) es un poderoso antioxidante que protege el hígado de las toxinas y radicales libres. También actúa como depurador y regenerador de los hepatocitos.

Se puede conseguir como Legalon comprimidos, 150 mg de Silimarina

• La Trimetilglicina o Betaína se encuentra en la espinaca cruda. Es un importante detoxificador del hígado, ya que su naturaleza alcalina es muy útil en el equilibrio químico de ese órgano. Al cocinar la espinaca se le quita alrededor del 80 % de vitaminas, minerales y enzimas, por lo cual no es recomendable hacerlo.

Es muy importante tener un buen control médico.

Luminoterapia o terapia solar

La exposición al sol ha demostrado ser eficaz para disminuir la ictericia. Se debe practicar la misma al menos una hora al día, cuidando no exponerse en horas en las cuales los rayos solares caen muy verticales. Tomar vitaminas diarias

Alimentación

En caso de graves dolencias o complicaciones por el mal, es recomendable tener ciertas precauciones en lo que respecta a la dieta; se pueden ingerir huevos, leche, yogures, quesos, zanahoria, tomate, pimiento, achicoria, lechuga, espinaca cruda, berro, perejil, salvia, romero, tomillo, apio, brócoli, coliflor, rabanito, remolacha, ajo, cebolla, batatas, papas, calabazas, nueces, almendras, ciruelas, higos, bananas, manzanas, uvas, duraznos, peras, naranjas, mandarinas, limones, ananá, atún y otros peces, mariscos, comidas ricas en proteínas como pavo, pollo, alimentos ricos en carbohidratos con vitamina C, complejo B y hierro. Es muy importante beber varios litros de agua por día, para ayudar a desintoxificar el hígado.

No es recomendable ingerir grandes cantidades embutidos, pasteles o comidas con mucha grasa, tampoco es bueno tomar grandes cantidades de alcohol o azúcares refinados. También es mejor disminuir en lo posible el consumo de cafeína, sal, tabaco. Tampoco es aconsejable ingerir fluoruros, vainilla, menta, mentol, la vitamina B3 (Niacina) y los edulcorantes artificiales.

Combinaciones de comidas · El principio básico: no comer comidas que contienen almidón (patatas, pan, arroz blanco) mezcladas con carnes (proteínas). · Evitar postres y frutas después de la cena. · Evitar frutas ácidas (naranjas, mandarinas, limones, bergamotas, etc) con comidas que contengan almidón y con alimentos dulces como pasas, miel o bananas. · Las comidas neutras, como achicoria, lechuga, berenjena, zanahoria, etc., pueden comerse con proteínas o almidones. · Como regla general evitar beber cualquier líquido durante las comidas porque esto diluye y debilita las enzimas digestivas. Debe considerarse la sopa como una comida y debe tomarse sola.

Ejercicios

La realización periódica de ejercicios físicos controlados, para evitar la fatiga, son muy importantes en el mejoramiento del estado general. Se recomienda básicamente caminatas, bicicleta y natación.

Es importante también considerar clases de yoga y pilates.

Pronóstico

La ictericia puede aparecer y desaparecer a lo largo de la vida de los pacientes, pero por lo general no causa problemas de salud.

Complicaciones

Generalmente no se presentan complicaciones (ver recomendaciones cuando se presentan).

Interacciones medicamentosas en el Síndrome de Gilbert

El uso de principios activos para los cuales la glucuronidación constituye la principal vía de biotransformación conlleva un potencial riesgo toxicológico en quienes padecen Síndrome de Gilbert; por lo tanto los fármacos ampliamente utilizados, como el paracetamol, deberían ser estrictamente calculados. En pacientes con Síndrome de Gilbert puede aparecer defecto de la conjugación hepática de estradiol, por tanto es necesario monitorizar la aparición de efectos adversos como sangrado intermenstrual, náuseas, vómitos, cefalea y pancreatitis. También puede ser necesario disminuir la dosis de tolbutamida, monitorizar la glucemia y vigilar la aparición de alteraciones hematológicas, ya que se ha observado un aumento de la vida media plasmática de este medicamento en pacientes con síndrome de Gilbert.

Con el macrólido josamicina, que es similar a la eritromicina, se ha observado acumulación del fármaco en un grupo de pacientes con Síndrome de Gilbert. En pacientes con hepatopatía es recomendable evitar o retirar el tratamiento con fenotiazinas y antidepresivos. Sin embargo, en una serie de cuatro pacientes con Síndrome de Gilbert tratados con fenotiazinas y antidepresivos no presentaron ningún efecto adverso, por lo que los autores concluyen que el tratamiento con antipsicóticos no debe evitarse necesariamente en pacientes con este síndrome.

Véase también

• Síndrome de Crigler-Najjar
• Síndrome de Dubin-Johnson

Referencias

1. ↑ Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C, Gantla S, de Boer A, Oostra BA, Lindhout D, Tytgat GN, Jansen PL, Oude Elferink RP, et al. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome New England Journal of Medicine 1995; 333: 1171–5 pmid=7565971 |doi=10.1056/NEJM199511023331802}}
2. ↑ Marcuello E, Altés A, Menoyo A, Del Rio E, Gómez-Pardo M, Baiget M (2004). «UGT1A1 gene variations and irinotecan treatment in patients with metastatic colorectal cancer.». Br J Cancer 91 (4):  pp. 678-82. PMID 15280927. 
3. ↑ Rauchschwalbe S, Zuhlsdorf M, Wensing G, Kuhlmann J (2004). «Glucuronidation of acetaminophen is independent of UGT1A1 promotor genotype.». Int J Clin Pharmacol Ther 42 (2):  pp. 73-7. PMID 15180166. 
4. ↑ Kohle C, Mohrle B, Munzel PA, Schwab M, Wernet D, Badary OA, Bock KW (2003). «Frequent co-occurrence of the TATA box mutation associated with Gilbert's syndrome (UGT1A1*28) with other polymorphisms of the UDP-glucuronosyltransferase-1 locus (UGT1A6*2 and UGT1A7*3) in Caucasians and Egyptians.». Biochem Pharmacol 65 (9):  pp. 1521-7. doi:10.1016/S0006-2952(03)00074-1. PMID 12732365. 
5. ↑ ^{a b} Esteban A, Pérez-Mateo M (1999). «Heterogeneity of paracetamol metabolism in Gilbert's syndrome». European journal of drug metabolism and pharmacokinetics 24 (1):  pp. 9–13. PMID 10412886. 
6. ↑ Mukherjee S. Gilbert Syndrome. eMedicine.com. URL: http://www.emedicine.com/med/topic870.htm. Accessed: October 7, 2007.
7. ↑ GilbertsSyndrome.com
8. ↑ Gitlin N. (1977). «The clinical presentation of Gilbert's disease in 26 patients.». South Africa Medical Journal 52 (1):  pp. 19-20. PMID 888039. 
9. ↑ ^{a b} Olsson R, Bliding A, Jagenburg R, Lapidus L, Larsson B, Svärdsudd K, Wittboldt S. (1988). «Gilbert's syndrome--does it exist? A study of the prevalence of symptoms in Gilbert's syndrome.». Acta Med Scandinavia 224 (5):  pp. 485-490. PMID 3264448. 
10. ↑ Larissa K. F. Temple, Robin S. McLeod, Steven Gallinger, James G. Wright (2001). «Defining Disease in the Genomics Era». Science Magazine 293 (5531):  pp. 807-808. doi:10.1126/science.1062938. 

• Extract from "Total Wellness" by Dr. Joseph Pizzorno
• Gilbert's Syndrome Fact Sheet at AllRefer Health
• Liver Detoxification Pathway from Liver Doctor Website

Enlaces externos

• Action on Gilbert's Syndrome - the UK organisation helping people with Gilbert's Syndrome
• Gilbert's web - patient forum
• http://gilbertssyndrome.com
• http://www.sindromedegilbert.com - Portal informativo y comunidad de usuarios del Síndrome de Gilbert