Tacrolimus

Tacrolimus
Nombre (IUPAC) sistemático
3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)] ,4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]] -5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a -hexadecahydro-5, 19-dihydroxy -3-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl) -1-methylethenyl]-14,16-dimethoxy -4,10,12,18-tetramethyl-8-(2-propenyl) -15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c] [1,4] oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4H,23H) -tetrone, monohydrate
Identificadores
Número CAS	104987-11-3 L04AD02
Código ATC	D11AH01
PubChem	656830
DrugBank	APRD00276
Datos químicos
Fórmula	C44H69NO12
Peso mol.	804.018 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidad	20%, menor después de comidas grasas
Unión proteica	75-99%
Metabolismo	Hepático CYP3A4
Vida media	11,3 h en promedio (rango de 3,5 a 40,6 h)
Excreción	En su mayoría fecal
Datos clínicos
Cat. embarazo	C
Estado legal	?
Vías de adm.	Tópico, oral, iv
Aviso médico

El Tacrolimus (también FK-506 o Fujimycin) es un medicamento inmunosupresor usado principalmente después de trasplantes alogenicos, para reducir la actividad del sistema inmune y así disminuir el riesgo de rechazo. Este reduce la actividad de Células T e Interleucina-2 (IL-2). También es usado en preparación tópica en el tratamiento de dermatitis severa, uveítis refractaria después de trasplantes de médula ósea, y en el vitíligo. Es un macrólido con un anillo de lactona de 23 miembros, descubierto en 1984 del caldo de fermentación de una muestra de suelo japonés que contenía la bacteria Streptomyces tsukubaensis.

Historia

El Tacrolimus fue descubierto en 1984 por un equipo japonés liderado por T. Goto, T. Kino y H. Hatanaka; estaba dentro de los primeros macrolidos inmunosupresores descubiertos, precedido por el hallazgo del sirolimus (rapamycin) en Rapa Nui (Isla de Pascua) en 1975.^[1] Como la ciclosporina, este fue encontrado en hongos terrestres, sin embargo, a diferencia de este, es producido por un tipo de bacteria, Streptomyces tsukubaensis.^[2] El nombre Tacrolimus es derivado de 'Astellas Pharma Inc., y vendido bajo el nombre comercial de Prograf, Advagraf, y Protopic. Este es alguna veces referido como FK-506. Fue inicialmente aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) en 1994 para uso en trasplantes hepáticos, y se ha extendido para incluir trasplantes de riñón, corazón, intestino delgado, páncreas, pulmón, tráquea, piel, córnea, médula ósea, y miembros.

Farmacología

El Tacrolimus es químicamente conocido como un macrolido. Este reduce la actividad de la peptidil-prolil isomerasa por medio de la unión a inmunofilina FKBP12 (FK506 proteína de unión) creando un nuevo complejo. Este complejo FKBP12-FK506 interactúa e inhibe la calcineurina limitando así la actividad de trasmisión de señales de los linfocitos T y la trascripción de IL-2.^[4] Esta actividad es similar a la ciclosporina, sin embargo, estudios han demostrado que la incidencia de rechazo agudo es menor en el uso de Tacrolimus.^[5] Aunque el efecto inmunosupresor a corto plazo y supervivencia de trasplantes ha demostrado ser similar entre los dos medicamentos, el Tacrolimus resulta en un perfil lipidico más favorable, teniendo esto implicaciones importantes a largo plazo sobre el pronostico, dado la influencia a largo plazo sobre el rechazo y supervivencia del trasplante.^[6]

Indicaciones

Inmunosupresión posterior al trasplante

El Tacrolimus tiene propiedades inmunosupresoras similares a la Ciclosporina, pero es mucho más potente en igual volumen. Al igual que esta, tiene un amplio rango de interacciones, incluyendo la interacción con el pomelo, que incrementa la concentración plasmatica del Tacrolimus. Algunos de los nuevos antifungicos, en especial del tipo azole (fluconazol, posaconazol) también incrementan los niveles del medicamento por competencia con las enzimas que los degradan. La inmunosupresión con tacrolimus está asociada con una tasa significativamente más baja de rechazo agudo comparado con la ciclosporina (30.7% vs 46.4%), basado en un estudio.^[5] La respuesta clínica es mejor con Tacrolimus que con Ciclosporina emulsificada durante el primer año de trasplante hepático.^[7]

Uso en el tratamiento de colitis ulcerosa

En años recientes, el tacrolimus ha sido usado para suprimir la inflamación asociada a la colitis ulcerosa. No obstante ser usado casi exclusivamente en ensayos clínicos solamente, el tacrolimus ha demostrado tener una efectividad en la supresión de ataques de colitis ulcerativa.^{[8] [9]}

Uso dermatologico

Como ungüento tópico, el tacrolimus es una adición reciente al tratamiento de eczema, particularmente dermatitis atópica. Este suprime la inflamación en forma similar a los esteroides, y tiene una potencia similar a los esteroides de mediana potencia. Una ventaja importante del tacrolimus es que a diferencia de los esteroides, este no causa adelgazamiento de la piel (atrofia), o otros efectos adversos relacionados a los esteroides. Este puede de ese modo ser usado continuamente (se han realizado ensayos clínicos de hasta un año), y aplicado en la piel delgada sobre la cara y párpados. Recientemente también ha sido usado para el tratamiento de vitíligo segmentario en niños, especialmente sobre la cara.^[10]

El efecto adverso más común asociado con el uso del tacrolimus comprenden la sensación de piel quemada, prurito, síntomas seudogripales, cefalea. El uso de tacrolimus tópico debería ser evitado en lesiones malignas conocidas o sospechosas. El uso en pacientes con sindome de Netherton o enfermedades cutaneas similares no es recomendado. Los pacientes deberían evitar o minimizar la exposición a la luz solar natural o artificial. Las infecciones cutaneas deberían ser tratadas previo a su aplicación, ya que puede haber un riesgo incrementado riego para ciertas infección de la piel. El tacrolimus tópico no debe ser usado con vendajes oclusivos (http://www.protopic.com/).

Contraindicaciones y precauciones

• Lactancia
• Enfermedad hepática
• Immunosupresion
• Niños
• Infección
• Administración intravenosa
• Enfermedades neoplasicas, tales como:
  • Cáncer de piel
  • Cáncer de pulmón
• Vendajes oclusivos
• Oliguria
• Embarazo
• QT prolongado
• Espocision a la luz solar (UV)
• Toronja o pomelo juice^[11]

Efectos adversos

Administración oral e intravenosa

Los efectos adversos pueden ser severos e incluyen visión borrosa, problemas hepáticos y renales (como nefrotoxicidad), convulsiones, temblores, hipertensión, hipomagnesemia, diabetes mellitus, hiperkalemia, prurito, insomnio, confusión, disminución de apetito, hiperglicemia, vértigo, depresión, calambres, y neuropatía, también el riego incrementado de potenciar la severidad de patologías infecciosas y micóticas existentes tales como herpes zóster o infecciones virales por polioma.

Uso tópico

Un efecto colateral común del uso de ungüento tópico, si es usado en un área amplia e la sensación de quemazon y prurito en las primeras una o dos aplicaciones. Efectos adversos menos comunes incluyen síntomas gripales, cefalea tos e irritación ocular.^[12]

Riesgo de cancer

El Tacrolimus y una droga relacionada usada para el eczema, el (pimecrolimus), fueron sospechosas de conllevar un riesgo de cancer, sin embargo este tema se encuentra controvertido. La FDA emitió una advertencia en marzo de 2005 para el medicamento, basado en modelos animales y número reducido de pacientes. Hasta que estudios adicionales en humanos proporcionaran resultados mas conclusivos, la FDA recomendo que los usuarios fueran avisados del riesgo potencial. Sin embargo, en la práctica corriente de los dermatologos del RU no consideran que esto tenga implicaciones relevante y han recomendado progresivamente el uso del nuevo medicamento.^[13]

Referencias

1. ↑ Kino T, Hatanaka H, Hashimoto M, Nishiyama M, Goto T, Okuhara M, Kohsaka M, Aoki H, Imanaka H (1987). «FK-506, a novel immunosuppressant isolated from a Streptomyces. I. Fermentation, isolation, and physico-chemical and biological characteristics.». J Antibiot (Tokyo) 40 (9):  pp. 1249–55. PMID 2445721. 
2. ↑ Pritchard D (2005). «Sourcing a chemical succession for cyclosporin from parasites and human pathogens.». Drug Discov Today 10 (10):  pp. 688–91. doi:10.1016/S1359-6446(05)03395-7. PMID 15896681.  Supports source organism, but not team information
3. ↑ Ponner, B, Cvach, B (Fujisawa Pharmaceutical Co.): Protopic Update 2005
4. ↑ Liu J, Farmer J, Lane W, Friedman J, Weissman I, Schreiber S (1991). «Calcineurin is a common target of cyclophilin-cyclosporin A and FKBP-FK506 complexes.». Cell 66 (4):  pp. 807–15. doi:10.1016/0092-8674(91)90124-H. PMID 1715244. 
5. ↑ ^{a b} McCauley, Jerry (19-05-2004). «Long-Term Graft Survival In Kidney Transplant Recipients». Slide Set Series on Analyses of Immunosuppressive Therapies. Medscape. Consultado el 06-06-2006.
6. ↑ M.M. Abou-Jaoude, R. Naim, J. Shaheen, N. Naufal, S. Abboud, M. AlHabash, M. Darwish, A. Mulhem, A. Ojjeh, and W.Y. Almawi (2005). «Tacrolimus (FK506) versus cyclosporin microemulsion (Neoral) as maintenance immunosuppresion therapy in kidney transplant recipients.». Transplantation Proceedings 37:  pp. 3025–3028. doi:10.1016/j.transproceed.2005.08.040. 
7. ↑ J.G. O'Grady, A. Burroughs, P. Hardy, D. Elbourne, A. Truesdale, and The UK and Ireland Liver Transplant Study Group (2002). «Tacrolimus versus emulsified cyclosporin in liver transplantation: the TMC randomised controlled trial.». Lancet 360:  pp. 1119–1125. doi:10.1016/S0140-6736(02)11196-2. 
8. ↑ Baumgart DC, Pintoffl JP, Sturm A, Wiedenmann B, Dignass AU (2006). «Tacrolimus is safe and effective in patients with severe steroid-refractory or steroid-dependent inflammatory bowel disease--a long-term follow-up.». Am J Gastroenterol 101:  pp. 1048-1056. doi:10.1111/j.1572-0241.2006.00524.x. PMID 16573777. 
9. ↑ Baumgart DC, MacDonald JK, Feagan BG (2008). «Tacrolimus (FK506) for induction of remission in refractory ulcerative colitis.». Cochrane Database Syst Rev 16:  pp. CD007216. doi:10.1002/14651858.CD007216. PMID 18646177. 
10. ↑ Nanette B. Silverberg, Peggy Lin, Lisa Travis, Jeanne Farley-Li, Anthony J. Mancini, Annette M. Wagner, Sarah L. Chamlin and Amy S. Paller(Nov.2004)."Tacrolimus ointment promotes repigmentation of vitiligo in children: A review of 57 cases". Journal of the American Academy of Dermatology, Volume 51, Issue 5,Pages 760-766.
11. ↑ Fukatsu S, Fukudo M, Masuda S, Yano I, Katsura T, Ogura Y, Oike F, Takada Y, Inui K (2006). «Delayed effect of grapefruit juice on pharmacokinetics and pharmacodynamics of tacrolimus in a living-donor liver transplant recipient». Drug Metab Pharmacokinet 21 (2):  pp. 122–5. doi:10.2133/dmpk.21.122. PMID 16702731. 
12. ↑ Hanifin JM, Paller AS, Eichenfield L, Clark RA, Korman N, Weinstein G, Caro I, Jaracz E, Rico MJ; US Tacrolimus Ointment Study Group (2005). «Efficacy and safety of tacrolimus ointment treatment for up to 4 years in patients with atopic dermatitis». J Am Acad Derm 53 (2 suppl 2):  pp. S186–94. doi:10.1016/j.jaad.2005.04.062. PMID 16021174. 
13. ↑ N H Cox and Catherine H Smith (December de 2002). «Advice to dermatologists re topical tacrolimus» (DOC). Therapy Guidelines Committee. British Association of Dermatologists.

Enlaces externos

• Prograf prescribing information at Fujisawa
• Tacrolimus (Protopic Cream) FDA advisory page (for eczema treatment)
• Pimecrolimus (Elidel Cream) FDA adivisory page (for eczema treatment)
• Offers more information on possible cancer risks of Protopic (Tacrolimus)
• Tacrolimus (FK506) product page from Fermentek

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