- Piruvato deshidrogenasa kinasa
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Piruvato deshidrogenasa kinasa
Piruvato deshidrogenasa kinasa 1Identificadores Símbolo PDK1 Entrez 5163 HUGO 8809 OMIM 602524 PDB 2Q8F RefSeq NM_002610 UniProt Q15118 Otros datos Número EC 2.7.11.2 Locus Cr. 2 q31.1 Piruvato deshidrogenasa kinasa 2Identificadores Símbolo PDK2 Símbolos alt. PDHK2 Entrez 5164 HUGO 8810 OMIM 602525 PDB 2BTZ RefSeq NM_002611 UniProt Q15119 Otros datos Número EC 2.7.11.2 Locus Cr. 17 q21.33 Piruvato deshidrogenasa kinasa 3Identificadores Símbolo PDK3 Entrez 5165 HUGO 8811 OMIM 602526 PDB 1Y8N RefSeq NM_005391 UniProt Q15120 Otros datos Número EC 2.7.11.2 Locus Cr. X p22.12 Piruvato deshidrogenasa kinasa 4Identificadores Símbolo PDK4 Entrez 5166 HUGO 8812 OMIM 602527 PDB 2E0A RefSeq NM_002612 UniProt Q16654 Otros datos Número EC 2.7.11.2 Locus Cr. 17 q21.3-q22.1 La enzima Piruvato deshidrogenasa kinasa (PDK) EC 2.7.11.2 cataliza la reacción de fosforilación de la piruvato deshidrogenasa-(acetil transferidora) (PDH). El grupo fosfato es transferido desde el ATP al ADP.
- PDH + ATP
PDH-fosfato + ADP
Esta reacción inhibe el complejo piruvato deshidrogenasa actuando sobre la cadena alfa de la PDH, por tanto contribuye a la regulación del metabolismo de la glucosa. La localización celular de la enzima es la matriz mitocondrial
Contenido
Estructura
Muchos sistemas de transducción de señal procariotas y unas pocas rutas metabólicas eucariotas utilizan esquemas de fosfotransferencia en los que participan dos componentes conservados. Una histidina proteína kinasa (HK) y una proteína reguladora de respuesta (RR). La HK, que es regulada por los estímulos ambientales, autofosforila un residuo histidina creando un grupo fosforilo de alta energía que posteriormente es transferido a un resiudo aspartato en el dominio RR. La fosforilación induce un cambio conformacional en RR que resulta en la activación de un dominio asociado que efectúa la respuesta.
Nucleo catalítico de la HK. PDB 1BXD
Tanto las HK's procariotas como las eucariotas contienen los mismos componentes de señalización básicos, a saber un dominio de diversos sensores y un nucleo kinasa altamente conservado que tiene un plegamiento único distinto del de la superfamilia de las kinasas Ser/Thr/Tyr. Las HKs sufren una autofosforilación dependiente del ATP en un residuo His conservado en el nucleo kinasa. La autofosforilación es una reacción bimolecular entre homodímeros, en la que un monómero HK cataliza la fosforilación en el residuo His conservado del segúndo monómero.
Los dominios de sensores son variables en secuencia, reflejo de las diferentes señales ambientales a las que las HK's responden, en cambio el núcleo kinasa de aproximadamente 250 residuos está más conservado. El núcleo kinasa está compuesto de una dimerización de dominio y un dominio de fosfotransferencia ATP/ADP o dominio catalítico y puede ser identificado por cinco motivos conservados de secuencia primaria presentes tanto en HK's eucoriotas como procariotas. Estos motivos han sido llamados H, N, G1, F y G2 boxes. El sustrato His conservado es la característica principal de la H box, mientras que las N, G1, F y G2 boxes definen la hendidura para la unión del nucleótido. En muchas HK's, la H box es parte del dominio dimerizado. En cambio, para algunas proteínas, como la CheA, el His conservado está localizado en el N-terminal lejano de la proteína en un dominio HPt separado. Las N, G1, F y G2 boxes están usualmente contiguas, pero la separación entre estos motivos es variable. El núcleo catalítico forma un sandwich α-β consistente en cinco filamentos β antiparalelos y tres hélices α.
Tipos de PDK's humanas
Hasta la fecha se han caracterizado cuatro isozimas humanas de la piruvato deshidrogenasa kinasa.
- Piruvato deshidrogenasa kinasa 1 (PDK1). Es una cadena de 436 aminoácidos y se expresa principalmente en el corazón. Contiene un dominio histidina kinasa.
- Piruvato deshidrogenasa kinasa 2 (PDK2). Es una cadena de 407 aminoácidos y se expresa en muchos tejidos: en un nivel alto en el corazón y músculo esqueletal, en un nivel medio en el cerebro, riñones, páncreas e hígado, y en un nivel bajo en la placenta y pulmones. Contiene un dominio histidina kinasa.
- Piruvato deshidrogenasa kinasa 3 (PDK3). Es una cadena de 406 aminoácidos y se expresa casi exclusivamente en el corazón y músculo esqueletal. Contiene un dominio histidina kinasa.
- Piruvato deshidrogenasa kinasa 4 (PDK4). Es una cadena de 411 aminoácidos y se expresa en todos los tejidos con los niveles más altos en el corazón y músculo esqueletal. Contiene un dominio histidina kinasa.
Regulación
La piruvato deshidrogenasa kinasa es estimulada por el ATP, NADH y acetil-CoA. En cambio es inhibida por el ADP, NAD+, CoA-SH y piruvato.
La PDK también es inhibida por el ácido dicloroacético que ha sido elegido como tratamiento para ciertas enfermedades metabólicas y está bajo investigación como tratamiento para el cáncer.
Enlaces externos
- NiceZyme (en inglés).
- Dominio histidina kinasa (en inglés).
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